杨坚娶了独孤氏后，两人感情很好。《隋书·后妃传》称：“高祖（杨坚）与后相得，誓无异生之子。后初亦柔顺恭孝，不失妇道。后姊为周明帝后，长女为周宣帝后，贵戚之盛，莫师与为比，而后每谦卑自守，世以为贤。”独孤氏不仅如上所载，大姐嫁北周明帝宇文毓为皇后，长女嫁周宣帝为皇后，而且她的四姐还嫁给了李昞，即是唐开国皇帝李渊的母亲，唐太宗李世民的祖母。独孤氏一门历北周、隋、唐三朝为外戚，尊荣显贵无比。因而《北周书》的作者惊呼“自古以来，未之有也！”再说北周宣帝宇文赞死后，小御正刘昉和内史上大夫郑译矫诏，以杨坚知中外兵马事，辅佐年仅八岁的周静帝宇文阐。杨坚总揽朝政，朝野汹汹，御正中大夫颜之仪知道遗诏有假，坚决不从，相州总管尉迟迥与其侄青州总管尉迟勤领十四州之众反对杨坚。魏、赵数十万人也与杨坚所在的长安相对抗。杨坚镇静自若，大胆地革除宣帝的暴政，与民休息，收笼人心，又节略条律，制订《刑书要制》颁行，并力行节俭，令朝臣敬服。礼送千金公主和亲，解除了困扰王朝的北患。同时，召赵、越、陈、代、滕五王入京，以防生变。

京城稳固以后，杨坚委上柱国韦孝宽为行军元帅，发关中兵讨伐尉迟迥。尉迟迥兵败自杀。半年后，杨坚白相国进爵为王。在大定元年（）二月，静帝下诏禅位，杨坚建隋代周，建都长安，为隋文帝。独孤氏立为皇后。史载周宣帝崩，杨坚居禁中，总百揆，独孤氏派人告诉杨坚：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之！”杨坚于是更坚定了废周自立。

杨坚建隋以后，突厥依旧与中国交市。市易中，突厥有一箧明珠，价值八百万，幽州总管阴寿想买下送给独孤皇后。独孤皇后却回绝说：“非我所需也。当今戎狄屡寇，将士罢劳，未若以八百万分赏有功者。”百僚无不进表称贺，朝野称善，文帝杨坚也宠爱之余，不禁由衷敬畏。

杨坚每次临朝，独孤氏总是与杨坚“方辇而进，至阁乃止，使宦官伺上，政有所失，随则匡谏，多所弘益。候上退朝，而同反燕寝，相顾欣然”。独孤氏如此地送杨坚上朝、退朝，关心朝政得失，贤明、敏锐地匡辅失误，且多所弘益，这真是古今罕有，也可看出独孤氏的独特之处。

独孤氏很早就失去了双亲，对于亲情常怀感慕：“见公卿有父母者，每为致礼焉。”有司奏：“以《周礼》百官之妻，命于王后，宪章在昔，请依古制。”后曰：“以妇人与政，或从此渐，不可开其源也。”独孤皇后不许。独孤皇后不仅自己以身作则，严格要求，还常告诫各位公主：“周家公主，类无妇德，失礼于舅姑，离薄入骨肉，此不顺事，尔等当戒之。”大都督崔长仁，“后之中外兄弟也，犯法当斩”，杨坚顾念独孤皇后，想赦其无罪，独孤皇后知道以后，郑重地对文帝杨坚说：“国家之事，焉可顾私！”请杨坚对之依法行事。于是崔长仁依律坐罪处死，独孤皇后的异母弟独孤陀，“以猫鬼巫蛊，咒诅于后，坐当死。”皇后三天不进饮食，替独弧陀请命说：“陀若蠹政害民者，妾不敢言。今坐为妾身，敢请其命。”独孤陀因此减死罪一等，免于一死。独孤皇后每与杨坚谈及政事，往往所见相同，杨坚很欣慰，也很惊讶。宫中人等因此称杨坚和独孤皇后为二圣。

独孤皇后不仅圣明敏锐，而且颇为仁爱。每次听到大理寺秋决死囚，未尝不伤感落泪。独孤皇后对治政得失不苟且，对性命关天不苟且，同样，对于情和爱也毫不苟且。因此，历史上能做皇上惟一妻子的圣明、仁爱的独孤皇后，在情场上便兴起了一场场风波，弄得血雨腥风，而每一场风波又都是以她的胜利告终。独孤皇后因此在历史上成为一位有名的悍妒之妇，其悍妒之名又远远盖过了她的仁爱之名。

独孤皇后在夫妇问题上很敏感，主张一夫一妻。由于独孤皇后在这一点上私心颇重，不容她人沾恩，后宫的大批女子便只能在厚沉沉的宫墙中怨天尤人，终日难得见到皇上一面，即便见到也难得承幸。独孤皇后独享着皇上的雨露恩爱，好在苍天有眼，她一连替杨坚生了五个儿子。不然的话，杨氏龙脉一断，皇朝就有后继无人之忧了——这种情况下，朝野臣民起码就不答应。

独孤氏坚持终身一夫一妻相守，对于皇帝或大臣纳妾，极为厌恶。她母仪天下以后，正位中宫，一方面让皇帝保证不纳妾，一方面力图制造一种朝野人人不纳妾的外围环境，让皇上不感到很委曲。独孤皇后听说某位大臣妻室死了，又纳妾，妾又生子，皇后便让文帝责罚降黜大臣。诸王中有妾怀孕的，皇后也要劝文帝加以呵斥。独孤皇后所犯的一个重大的历史错误，是促使文帝废太子杨勇，而立导致隋王朝灭亡的二子杨广。

独孤皇后替文帝杨坚生了五个儿子：长子杨勇、次子杨广、三子杨俊、四子杨秀、五子杨凉。文帝为此很得意，曾自得地对近侍们说：“朕别无姬侍，五子同母，可谓真兄弟。不若前代帝王，内宠多，兄弟间互相忿诤。亡国之道，莫此为甚。”长子杨勇，小名阿发，天性宽厚，不善心计，因自小到大生长在深宫，不免有点率意任性。次子杨广小名阿，长得仪表堂堂，相貌英伟，且善于察言观色，深藏心机。杨坚临大位以后，独孤氏立为皇后，长子杨勇立为太子，次子杨广封为晋王。独孤皇后在五个儿子中，最喜欢杨广。杨广不仅长得俊伟，还好学习，天性敏意，能诗能文，加之仪表庄重，很得朝野的瞩目，文帝也很倚重。杨广不仅能文，还长于武事。开皇八年（公元年）十月，杨坚兴兵，委杨广为行军元帅统军南下，大举伐陈。陈灭亡。杨广杀陈乱政的五佞臣，以谢江南百姓；文书图籍，封存府库，资财一无所取。杨广因此贤名远播，朝野称道不绝。